近日，山东第一医科大学陈启鑫团队在国际知名学术期刊《Angewandte Chemie International Edition》杂志（IF = 16.1）发表题为“A Small-Molecule Drug for the Self-Checking of Mitophagy”的新成果。该研究为亚细胞靶区功效与非靶区监测一体化药物可视化设计提供了新策略。
在针对靶点位于细胞内的药物评价过程中，需引入额外的检测试剂孵育样本，然而，这些检测试剂缺乏亚细胞区域选择性，可能与药物竞争相同的靶点或区域，导致对药物效用的干扰、掩蔽或夸大，从而影响评估结果的准确性和可靠性。为解决这一技术难题，本研究提出了“one-two punch”药物设计策略（图1），将具有竞争性的监测分子与发挥功效的药物分子融合为单一药物分子。该策略旨在使药物分子进入细胞后实现双重功能：一方面在靶区发挥药物效应，另一方面在非靶区承担监测与报告功能。
图1 “one-two punch”的药物设计策略
根据该策略，研究人员以线粒体自噬为靶点，成功开发了一种新型小分子药物MitoSC（一种集靶区药物功能与非靶区监测报告于一体的线粒体自噬自检药物）。该药物分子具有双色和双区域定位特性。MitoSC在进入线粒体靶区后呈现蓝色荧光，特异性地靶向并损伤线粒体膜电位（MMP），进而诱导线粒体自噬；当MitoSC进入溶酶体非靶区时，其荧光颜色会转变为红色，随着线粒体自噬的进程，MitoSC-rep（溶酶体）和MitoSC-fun（线粒体）的荧光信号会相互汇聚，实现对线粒体自噬过程的动态监测（图2）。该一体化药物功效与监测分区可视化技术不仅实现了小分子药物在细胞器水平的精准定位，还巧妙地实现了功能区域与监测区域的分离，解决了传统药物功能验证方法的局限性。
图2 MitoSC自检线粒体自噬进程
“One-two punch”药物设计策略，通过将上游靶区药物功效与下游非靶区监测相结合，实现了单一药物分子整合功能与生物报告的药物设计范式转变，为药物化学、药物分析领域提供了新的药物设计与监测方法。
山东第一医科大学药学院（药物研究所）为第一完成单位和通讯单位，硕士研究生高雅楠、白清杰、任有笑为共同第一作者，山东第一医科大学陈启鑫教授、新加坡国立大学陈小元院士、英国巴斯大学吴庐陵博士为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202421269
