近日，山东第一医科大学陈启鑫团队在国际知名学术期刊《Advanced Science》杂志（IF = 14.3）发表题为“Mitochondrial Electron Flow Dynamics Imaging for Assessing Mitochondrial Quality and Drug Screening”的新成果。这为亚细胞药物可视化筛选提供了全新参数，在药物发现领域展现出重要应用潜力。
线粒体不仅在细胞内能量代谢过程中发挥着核心作用，还与细胞凋亡、自由基生成、脂质代谢等重要生化过程密切相关，在众多生理和病理过程中扮演着核心角色。线粒体电子流（Mito-EF）作为呼吸链中能量代谢的关键组成部分，与肿瘤、炎症、帕金森病等多种疾病的发生机制紧密相连，被视为衡量线粒体质量的 “金指标”。然而，由于电子作为 “基本粒子” 缺乏化学可修饰特征，长期以来缺乏可视化检测工具。同时，现行如 Seahorse 能量代谢分析等评价技术成本较高，不适用于实验室初期大规模药物筛选，极大地限制了能量代谢调控创新药物的筛选与研究。
针对上述技术难题，陈启鑫团队成功开发出新型Mito-EF示踪剂（Mito-EFT），提出了利用可被化学标记的质子反映电子流动态变化新策略，用于可视化追踪单个线粒体内Mito-EF的动态变化。Mito-EFT 以香豆素为基本骨架，具备正电荷和乙二氨基等特征结构，实现了对线粒体内膜中质子/Mito-EF信号的直接且可逆的监测（图1）。
图1 荧光指示剂响应线粒体电子流的示意图
研究人员随后通过系列的实验论证了Mito-EFT作为可视化评价Mito-EF的可行性和准确性，并示踪了单个线粒体分裂和融合位点处的Mito-EF动态变化（图2）。
图2 单个线粒体分裂和融合位点处的Mito-EF动态示踪
最后，研究人员构建了基于Mito-EFT驱动的亚细胞成像药物筛选平台（图3），评价了包括13种源自中药/天然产物的活性小分子药物对Mito-EF的影响，发现了木兰花碱可显著影响Mito-EF的稳态，进一步阐明了木兰花碱影响线粒体发挥功效的机制。该平台融合了新开发的线粒体电子流示踪剂与先进的成像技术，相较于传统基于线粒体形态的药物发现策略，其更能够精确地揭示药物对Mito-EF的调控作用，显示出在药物发现领域的重要应用潜力。
山东第一医科大学硕士研究生任有笑，武岭岭博士等为共同第一作者。山东第一医科大学陈启鑫教授、邵新田副教授与北京大学曾克武教授为共同通讯作者。本项目得到北京市自然科学基金、中国科协青年人才托举工程、山东省重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助支持。
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202410561
